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马斯克验证的「神药」,会是下一个风口赛道?

2023/04/10 11:56      微信公众号:锦缎   


  如何一个月的时间内减重18斤?马斯克给出的答案是控制饮食和服用减肥“神药”。

  因为马斯克的亲身“试药”,疗效出奇的糖尿病药物“司美格鲁肽”迅速出圈,成为全球最受关注的减肥药物。司美格鲁肽是诺和诺德研发的一款胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂,以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌,抑制胰高糖素分泌,从而达到降低血糖和减轻体重的作用。

  司美格鲁肽一药难求,这背后映射的是人们对于减肥药物需求的迫切,以及整个减肥药潜在市场空间的庞大。减肥药很可能是医药产业下一次革命性的机会,基于此我们对这一产业进行了深度剖析,希望能够解答以下三个问题:

  1.司美格鲁肽安全吗?真的如马斯克所说的那样有效吗?2.GLP-1减肥药的竞争格局3.中国减肥药物的投资机会有哪些?

  01“减肥神药”的奥秘

  想要搞清楚司美格鲁肽的安全性,投资者必须先搞清楚GLP-1的疗效原理。

  众所周知,胰岛素是糖尿病患者最主要的治疗手段,但如果剂量使用不当,很容易引发低血糖,这一度成为困扰糖尿病患者最主要的问题。如何有效避免低血糖的副作用?具有葡萄糖浓度依赖性的“肠促胰素”逐渐进入医学视野。

  “肠促胰素”是一种存在于肠道上段的黏膜提取物,它只有在血糖升高时,才会促进胰岛素的分泌,而当血糖水平恢复正常时,它就失去了“刺激”胰岛素分泌的能力。这种"肠促胰素效应"是人类进食后最主要的胰岛素生成手段,约占进食后胰岛素总量的60%左右。

  正是这种高选择性的功能表达,让“肠促胰素”成为*潜力的糖尿病治疗方案。

  上世纪70-80年代,科学家在那些黏膜提取物中,分离出了两种“肠促胰素”,分别是葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(GIP)和胰高血糖素样肽-1(GLP-1),都具有葡萄糖依赖性,能够发挥肠促胰素效应。在后续研究中,专家发现对2型糖尿病患者而言,GLP-1在肠促胰素效应中占据主导作用,而GIP的作用则几乎可以忽略。

  在人类发现GLP-1的重要性后,开始围绕这一靶点进行深入研究。GLP-1控糖*的局限性在于,这种激素的半衰期很短,几乎在2分钟内就会被二肽基肽酶(DPP4)降解,因此即使给患者注射GLP-1,也很难达到预想中的效果。

  针对DPP4降解GLP-1这一链式反应,科学家开始设计出DPP4抑制剂,通过减缓GLP-1的分解,以此来达到降糖的目的。DPP4抑制剂也成为新式的糖尿病药物的一种。

  当然,除了减缓GLP-1的分解外,业界还开始尝试通过结构修饰 GLP-1的方式,形成不会被DPP4轻易分解的类似物,从而避免被迅速降解失活,有效延长作用时间,达到治疗糖尿病的作用。

  与此同时,GLP-1的受体广泛分布于全身多个器官,如中枢神经系统、胃肠道、心血管系统等。GLP-1除了能够降低血糖外,还能够与中枢神经系统上的受体结合,抑制食欲、减轻饥饿感和增加饱腹感以减少能量摄入。司美格鲁肽正是基于这一原理研制的GLP-1类似物。

  在司美格鲁肽进行的III 期临床试验中,共有1961名肥胖受试者参与试验,分别注射药物和安慰剂,在相同的生活方式干预下持续68周。从结果来看,司美格鲁肽组的受试者体重平均降低15.3KG,降幅约在14.9%;而对照组这两项数据分别为2.6KG和2.4%。

  一直以来,副作用都是对减肥患者困扰最深的,在临床试验中,减肥效果出众的司美格鲁肽并未表现出严重的副作用,受试者仅出现恶心、腹泻、便秘等轻微副作用。

  结合临床数据,投资者不难发现司美格鲁肽的减肥效果和安全性是能够保证的。不过,目前司美格鲁肽的减肥适用症并未在中国市场获批,在缺少医嘱的情况下用药进行减肥依然存在极大的安全隐患,因此切不可盲目使用它进行减肥。

  02GLP-1减肥药代际之争

  每十个人中,就会有一个胖子。减肥已经成为众多药企窥探已久的必争之地。

  尽管依靠马斯克的助力,司美格鲁肽火爆全球,但它却并非*的GLP-1减肥药物,诺和诺德的另一款产品利拉鲁肽也同样获批用于减肥适应症。除此之外,礼来、赛诺菲、安进同样对这一市场虎视眈眈。

  利拉鲁肽属于*代GLP-1减肥药物,最早在2014年就已经获批FDA的减肥适用症。可以说正是利拉鲁肽的获批,才拉开了GLP-1作为减肥药物的序幕。

  以减重效果而论,虽然利拉鲁肽减重比例不如司美格鲁肽,但与传统减肥药物相比却有明显的优势,尤其在副作用方面,大幅降低了使用者所付出的代价。不过由于利拉鲁肽的半衰期仅约12个小时,因此需要每日注射,增加了患者依从性的负担。

  “神药”司美格鲁肽是第二代GLP-1减肥药物,在2021年6月获得FDA批准用以治疗普通肥胖患者进行减肥。去年12月,司美格鲁肽适用人群得以放宽,可以用于治疗12岁以上青少年患者。

  与利拉鲁肽相比,司美格鲁肽对分子结构进行了调整,大幅提高GLP-1受体亲和力和白蛋白结合力,不仅减重效果更佳明显,而且仅需每周进行一次皮下注射,患者依从性大幅提升,让司美格鲁肽成为马斯克所热推的产品。

  纵观整个减肥药物产业链,诺和诺德凭借两款GLP-1药物的成功成为*霸主,已经可以占到全球减肥药物份额的80%以上。正是看到了诺和诺德的成功,海外制药巨头们也都在忙于研发更新一代的GLP-1减肥药物,尤其是研发出全球*款GLP-1激动剂艾塞那肽的礼来,更是难以接受被“后来者”诺和诺德独享减肥适应症“蛋糕”的情况。

  基于此,第三代GLP-1减肥药物应运而生。第三代GLP-1减肥药物指的是以礼来为代表的多靶点机制。不同于诺和诺德在GLP-1靶点的专注,礼来等公司在GLP-1靶点的基础上,增加了全新靶点GIP和糖皮质素受体(GCCR),从而形成双靶点、甚至三靶点策略。

  目前,礼来的GLP-1/GIP双靶点激动剂Tirzepatide是最接于近获批的第三代GLP-1减肥药物,其糖尿病适应症已经获批,减肥适应症也已经进入FDA的“快速通道”,正处于IND申报阶段,极有可能在美国今年获批。

  在去年4月礼来公布的3期临床数据中,Tirzepatide最高剂量组受试者第72周的体重降幅达22.5%,63%的受试者体重降低至少20%,展现出超越司美格鲁肽的疗效,有望成为全球减肥市场最主要的竞争者。

  除礼来外,诺和诺德自身也在开发下一代GLP-1产品,安进、辉瑞、altimmune、Carmot Therapeutics等药企也均布局了第三代GLP-1减肥药物。减肥适用症将会成为未来数年内争夺最为激烈的领域之一。

  03中国减肥药投资地图

  虽然海外GLP-1减肥药的故事已经十分精彩,但国内市场却仍然静悄悄。目前,中国市场获批的减肥药物只有奥利司他一款,暂无其他产品上市。

  GLP-1减肥药同样被认为将在中国市场大有可为。诺和诺德和礼来也都十分看重中国市场,马斯克推崇的司美格鲁肽仅在国内获批糖尿病适应症,减肥适应症依然处于临床3期阶段;礼来的第三代GLP-1减肥药物Tirzepatide同样处于临床3期阶段。

  国内药企方面,依然以仿制药竞争为主。由于初代GLP-1减肥药利拉鲁肽专利已经过期,因此华东医药、复星医药、正大天晴、通化东宝等药企均重点布局。其中,华东医药的仿制药已经在3月30日获批糖尿病适用症,成为国内*获批的利拉鲁肽仿制药,减肥适应症仍在审批中;正大天晴、通化东宝、翰宇药业均在上市申请中,第二款获批的利拉鲁肽仿制药有望在它们中产生。

  第二代GLP-1减肥药司美格鲁肽的化合物专利将于2026年3月到期,但由于诺和诺德出于保密考量,并未公布具体化合物的实验结果数据,因此在2021年遭到了华东医药的专利诉讼。去年9月,国家知识产权局认定,美格鲁肽核心专利CN200680006674.6全部无效。不过,由于诺和诺德已经向北京知识产权法院提起上诉,因此这一裁决并未完全生效,依然需要看后续的判罚结果。

  尽管司美格鲁肽的专利尚未定论,但华东医药、丽珠集团、联邦生物、石药集团等国内药企均着手布局仿制药研发。值得注意的是,华东医药子公司九源基因自主研发的司美格鲁肽已经进入临床3期,只要赢下与诺和诺德的专利战,那么就可以快速进入上市流程。

  面向未来的第三代GLP-1减肥药方面,目前国内仅有信达生物的GLP-1R/GCGR 双激动剂 IBI362进入临床3期,其他国内管线都处于临床早期。IBI362是信达生物从礼来引进的管线,根据信达披露的临床2期数据,IBI362在12周减重疗效最高达11.6%,这一数据是要优于司美格鲁肽和Tirzepatide的。

  纵观中国GLP-1减肥药市场,国内外药企正处于一场生死竞速中。诺和诺德作为全球龙头,其核心诉求就是早日让司美格鲁肽减肥适应症在中国获批,尽快建立先发优势;而礼来作为诺和诺德的主要对手,在效果优于司美格鲁肽的情况下,同样希望Tirzepatide能够先一步获批,甚至还将管线授予信达生物的方式进行多维竞争。

  另一方面,大多数中国企业都可以利用诺和诺德专利空虚,竭力抢到更多的市场份额。这其中,向诺和诺德提出直接专利挑战的华东医药是先行者,是目前GLP-1减肥药竞争力最强的中国药企。在未来,信达生物引进的IBI362有成为*产品的潜力,如果这款产品能够早日上市,那么信达生物或将凭借疗效优势击败其他竞争对手。

  一语以蔽之,GLP-1减肥药已成为国内外药企心心念念的黄金赛道,目前的全球霸主诺和诺德想要守住市场,而其他竞争对手则希望冲击市场。在这场全球竞争中,研发速度将成为胜负手,华东医药已经凭借研发速度占得先机,信达生物则拥有*产品,潜力*。

 

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